NEOVACS

La nouvelle génération
d’immunothérapie

Le nouveau candidat-médicament issu de la recherche innovante de Néovacs est en cours d'étude clinique dans la maladie de Crohn

La maladie de Crohn est une pathologie inflammatoire intestinale qui peut toucher n'importe quelle partie du tractus digestif et s'accompagner d'atteintes touchant d'autres organes : articulations, peau, yeux…

En France, elle concerne environ 300 000 personnes et survient plutôt chez l'adulte jeune.

Au cours de cette maladie chronique, alternent des périodes de poussées, avec des douleurs abdominales, des diarrhées et souvent de la fatigue et des périodes de rémission.

Il n'existe pas de traitement curatif de la maladie ; les traitements visent à apporter un contrôle durable de la maladie et une qualité de vie satisfaisante. Sont ainsi proposés des traitements de la poussée avec 2 grandes types de molécules : les corticoïdes et les anti-TNFα, et des traitements d'entretien, avec des traitements immunosuppresseurs et des anti-TNFα. Si les traitements anti-TNFα ont largement fait progresser la prise en charge de ces patients, on estime que pour environ 30 % d'entre eux, les traitements anti-TNFα sont d'emblée inefficaces et que pour environ 50 % des patients répondeurs ces traitements le deviennent après 1 an de traitement, en particulier à cause d'apparition d'anticorps anti-traitement.

Face à cette situation, Néovacs apporte avec son candidat médicament le TNF-Kinoïde®, une nouvelle option thérapeutique prometteuse.

Les résultats définitifs des essais cliniques de phase I/II sont d'ailleurs très encourageants puisqu'ils confirment le bon profil de tolérance du TNF-Kinoïde® et l'obtention d'un taux de réponse clinique élevé, avec une rémission clinique chez presque la moitié des patients.

Par rapport aux anti-TNFα classiques, dont l'efficacité n'est plus à démontrer, le TNF-Kinoïde® devrait provoquer moins de résistance, puisque dans ce cas, c'est le patient qui fabrique lui-même ses propres anticorps anti-TNFα.

Avec seulement 3 ou 4 doses administrées par voie intramusculaire par an, le TNF-Kinoïde®, pourrait également simplifier la vie des patients et le suivi du traitement dans le temps.

I. La maladie de Crohn : une pathologie inflammatoire chronique grave

a. Définition

La maladie de Crohn doit son nom à un chirurgien digestif américain, le Docteur Burrill Bernard Crohn, qui a identifié cette affection en 1932.

Il s'agit d'une maladie inflammatoire intestinale qui peut toucher n'importe quel segment du tractus digestif  :

La maladie peut aussi s'accompagner de manifestations extra-intestinales : articulaires, cutanées, ou encore oculaires...

Au cours de cette maladie chronique, alternent des périodes de poussées et des périodes de rémission où les symptômes disparaissent.

Les poussées se manifestent généralement par des douleurs abdominales, une diarrhée avec des glaires et parfois du sang, et souvent de la fatigue. Les manifestations cliniques qui peuvent survenir dépendent en fait de la localisation de la maladie.

Les causes de la maladie ne sont pas précisément connues. On sait cependant qu'il existe des prédispositions génétiques, des désordres du système immunitaire, ou encore des facteurs liés à l'environnement, notamment la consommation de tabac qui aggrave la maladie.

Interrogé sur les causes de la maladie, le Pr. Desreumaux, gastro-entérologue au CHRU de Lille, Directeur de l'Unité Inserm sur la physiopathologie des maladies inflammatoires intestinales, explique que « dans cette pathologie auto-immune, les cellules du système immunitaire sont hyperstimulées et fabriquent des petites molécules néfastes, les cytokines, qui favorisent une réponse inflammatoire au niveau intestinal. Parmi les acteurs de cette réponse inflammatoire, le TNFα agit comme un véritable chef d'orchestre. »

Il précise également que «  normalement, cette réponse inflammatoire est physiologique et sert notamment à éliminer les bactéries ; mais dans le cas de la maladie de Crohn, elle est exacerbée et forme alors des trous au niveau de la paroi intestinale - ou ulcérations - qui dans certains cas peuvent perforer complètement la paroi et donner des fistules ou encore rétrécir la paroi et donner alors des sténoses et des occlusions. »

Cette maladie forme, avec la rectocolite hémorragique (RCH), un groupe de pathologies dénommées « MICI » (Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales).

b. Epidémiologie

En France, la maladie de Crohn touche environ une personne sur mille. Depuis sa découverte, le nombre de personnes touchées ne cesse de croître dans les pays développés et dans les pays en voie de développement.

L'incidence - nombre de nouveaux cas par an - est de l'ordre de 5 pour 100 000 habitants par an. On estime ainsi qu'en France, 300 000 personnes souffrent de cette maladie ou de la rectocolite hémorragique, ce qui représente 5 fois plus de patients que la spondylarthrite ankylosante ou 3 fois plus que la sclérose en plaques.

La maladie de Crohn survient le plus souvent chez les jeunes adultes, mais elle peut toucher tous les âges, y compris les enfants, puisqu'il existe des formes pédiatriques.

II. L’apport des Kinoïdes® dans la pathologie

a. L’intérêt des Kinoïdes® et de l’immunisation active anti-cytokine dans la physio-pathologie de la maladie

Il a été montré que l’apparition ou la sévérité de cette maladie est liée à la surproduction de certaines protéines, ou cytokines, et notamment du TNFα retrouvé en excès au niveau de la muqueuse intestinale.
A ce sujet, le Pr. Desreumaux rappelle que « compte tenu du fait que le TNF est un acteur majeur dans la physiopathologie de la maladie, on sait que cibler le TNFα est efficace dans la maladie de Crohn, d’ailleurs, l’efficacité des anti-TNF-α est là pour nous le prouver par rapport aux anti-TNF-α classiques, on espère avoir avec le TNF-Kinoïde® moins de résistance puisque dans ce cas c’est le patient qui fabrique ses propres anticorps anti-TNF-α. Le TNF-Kinoïde® devrait alors logiquement montrer une belle efficacité prolongée dans cette maladie.»

b. Présentation des résultats d’études cliniques dans la pathologie et mise en exergue des perspectives à venir

Depuis décembre 2010, le TNF-Kinoïde®, candidat médicament de Néovacs dans la maladie de Crohn, dispose de résultats très encourageants issus d’une étude de phase I/II. Cette étude, menée sur 21 patients, a notamment mis en évidence le bon profil de sécurité du produit, confirmé chez tous les patients traités. De plus les résultats ont mis en évidence la bonne immunogénicité du TNF-Kinoïde®, c'est-à-dire sa capacité à faire produire par l’organisme des patients traités des anticorps dirigés contre le TNFα. En termes de réponse clinique, à la 12ème semaine de l’étude et après seulement 3 injections (aux jours 0, 7 et 28), près de 8 patients sur 10 (76 %) ont bénéficié d’une amélioration clinique (baisse > 70 points de l’indice CDAI*, score clinique caractérisant le grade de la maladie). De plus 50 % d'entre eux étaient en rémission clinique, c’est-à-dire sans plus aucun symptôme clinique. (Cf graphe 1.)

Graphe 1. Taux de rémission par dosages (60, 180, 360 mg)

Tableau 1 : Le TNF-Kinoïde dans la maladie de Crohn:
des données de phase I/II encourageantes

^{Sources : neovacs}

Concernant la réponse clinique, le Pr. Desreumaux revient pour sa part sur sa rapidité en rappelant que « dès la 4ème semaine de traitement, un effet a été observé et cet effet a été maintenu pendant 3 mois. » Il souligne même que « ces résultats sont extrêmement encourageants avec notamment des taux de rémission à la 12ème semaine plus importants que ceux observés avec les anti-TNFα classiques. » (Cf. tableau ci-dessus)

Enfin il a également été observé une normalisation des taux de certains biomarqueurs de l’activité de la maladie, traduisant de façon objective une réduction du degré d’inflammation de l’intestin.
Ces résultats biologiques retrouvés chez une majorité de patients confirment ainsi les résultats cliniques observés.
Des contrôles endoscopiques ont également été réalisés en parallèle et ils ont montré une nette amélioration des lésions intestinales.
A ce sujet, le Pr. Desreumaux souligne que « ces biomarqueurs cliniques et endoscopiques sont aujourd’hui très importants pour l’évaluation objective de l’efficacité d’un nouveau traitement et les résultats obtenus dans cet essai sont très favorables. Evidemment, le nombre de patients traités avec le TNF-Kinoïde® reste faible et ces bons résultats nécessitent d’être confirmés dans des études plus larges ».

Depuis le début 2011, le TNF-Kinoïde® est entré en phase II dans la maladie de Crohn. Cette étude qui se déroule dans une cinquantaine de centres (notamment en France, Belgique, Pays-Bas Allemagne et en République Tchèque) doit inclure 66 à 132 patients atteints d’une maladie de Crohn modérée à sévère (avec un indice de mesure CDAI compris entre 220 et 450) et devenus résistants à un ou deux traitements anti-TNF-α.
Son objectif principal est d’évaluer l’innocuité et l’efficacité du TNF-Kinoïde®, en l’occurrence sa capacité à induire une rémission clinique à la 12ème semaine.
D’autres mesures d’efficacité sont prévues comme la cicatrisation des lésions observée à la colonoscopie et l’évolution du taux de certains biomarqueurs de l’activité de la maladie. Les premiers résultats de l’étude de phase II sont attendus pour le début de l’année 2012.