NEOVACS

La nouvelle génération
d’immunothérapie

Le second candidat-médicament issu de la recherche innovante de Néovacs, l’IFNα-Kinoïde®, est en cours d’étude clinique dans le lupus

Le lupus aussi appelé lupus érythémateux disséminé est une pathologie auto-immune dans laquelle un dérèglement du système immunitaire est à l’origine de lésions tissulaires pouvant toucher différents organes comme la peau, les articulations, le cœur, les poumons ou encore les reins.

La maladie affecterait environ 30 000 personnes en France, et 5 millions dans le monde.

Selon les organes touchés par la maladie, le lupus peut s’exprimer de façon très différente d’un patient à l’autre, allant de simples atteintes cutanées bénignes, quelques douleurs ou gonflements articulaires pouvant altérer la qualité de vie des patients, jusqu’à des formes extrêmement sévères qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

Devant l’hétérogénéité de la maladie, les traitements mis en place sont divers pour s’adapter au profil d’expression de la maladie et à sa sévérité.

Pour les formes sévères de lupus, le traitement repose sur l’utilisation de corticoïdes, souvent à fortes doses, et d’autres traitements immunosuppresseurs.

Pourtant, si l'introduction des corticoïdes et des immunosuppresseurs a considérablement amélioré le pronostic des patients, leurs effets indésirables en limitent l’utilisation dans le temps et, un certain nombre de patients sont résistants : 20 % d’emblée, et environ 35 % au bout de quelques temps.

Compte tenu du rôle crucial joué par l’interféron-α (IFNα), dans l’apparition et l’évolution du lupus, Néovacs a choisi de développer son candidat-médicament : l’IFNα-Kinoïde®, considérant que neutraliser l’interféron-α pourrait être une stratégie de premier ordre dans le traitement de cette maladie chronique.

Administré en 3 ou 4 doses par voie intramusculaire, par an, l’IFNα-Kinoïde®, pourrait apporter une réponse simple pour la prise en charge de cette maladie chronique et permettre aux patients de mieux tolérer un traitement à vie.

I. Le lupus : une affection auto-immune grave qui peut toucher tous les organes

a. Définition

Le terme « lupus » qui signifie « loup » en latin a été utilisé dès la fin du Moyen-âge pour décrire certaines lésions cutanées du visage. Il a ensuite fallu attendre les années 1850 pour que ce terme soit utilisé pour désigner les lésions dermatologiques du visage du lupus érythémateux disséminé (LED).

L’apparition de la maladie est déclenchée par la conjugaison de facteurs environnementaux (rayons ultraviolets du soleil…), hormonaux (oestrogènes…) et génétiques qui aboutissent au dérèglement du système immunitaire. Il s’agit donc d’une maladie auto-immune où les défenses immunitaires, normalement chargées de la défense contre les éléments « extérieurs », se retournent contre certaines cellules ou structures de l'organisme.

Des molécules de défense, des anticorps, mais dirigés contre le « soi », sont produites : ce sont des « auto-anticorps ». Dans le lupus, ces auto-anticorps sont dirigés contre les noyaux de cellules de différents organes, encore appelés anticorps anti-nucléaires (ANA), entraînant des lésions tissulaires qui peuvent toucher ces organes, que ce soit la peau, les articulations, le cœur, les poumons ou encore les reins. (Cf Schéma ci-dessous)

Interrogé sur la maladie, le Pr. Houssiau, Chef du Service de Rhumatologie aux cliniques universitaires Saint-Luc (Université catholique de Louvain, Bruxelles), précise que « les organes cibles de cette maladie sont notamment déterminés par la nature même des auto-anticorps anti-nucléaires que les malades ont dans leur sérum ; selon la nature de ces anticorps, certains patients auront ainsi davantage de lésions cutanées ou articulaires et peu d’atteinte rénale, et inversement. »

Il existe plusieurs types d'auto-anticorps dont l’action provoque le dysfonctionnement de certains organes via d'importantes réactions inflammatoires. Cette action peut se traduire par des manifestations cliniques très variées, les plus fréquentes sous forme de rash, d’arthrite ou encore de fatigue. Des manifestations plus sévères peuvent être observées comme une inflammation des reins (néphrite), des troubles neurologiques, un manque de globules rouges (anémie) voire de plaquettes (thrombocytopénie).

Le Pr. Houssiau revient aussi sur l’aspect très hétérogène de cette maladie insistant sur le fait que « le lupus peut adopter des formes tout à fait bénignes avec quelques éruptions cutanées, quelques douleurs ou gonflements articulaires - pouvant certes compromettre la qualité de vie des patients, mais sans mettre en jeu leur pronostic vital - jusqu’à des formes extrêmement sévères qui peuvent concerner les reins, le système nerveux central et les éléments figurés du sang. »

Les dysfonctionnements observés au niveau du système immunitaire à l’origine d’importantes réactions inflammatoires impliquent certaines protéines, appelées cytokines, et en particulier l’interféron α fortement impliqué dans l’apparition de la maladie.

Pour le Pr Houssiau, le lupus est « un syndrome qui s’exprime par des signatures moléculaires qui peuvent varier d’un patient à l’autre mais dont les interférons de Type I, notamment l’IFNa, seraient parmi les principales cytokines impliquées. »

b. Epidémiologie

Le lupus érythémateux disséminé concerne de 10 à 60 cas pour 100 000 habitants.

Cette affection touche principalement l’adulte jeune, entre 15 et 45 ans, et en particulier les femmes avec un sex ratio de 9 femmes pour 1 homme.

La maladie toucherait environ 5 millions de personnes dans le monde, dont 1.5 million aux Etats-Unis. En France, selon les estimations, le nombre de personnes atteintes serait d’environ 30 000, mais ce chiffre est considéré comme peu fiable, dans la mesure où la maladie est encore mal diagnostiquée.

c. Diagnostic et prise en charge actuelle

Le lupus peut toucher différents organes : le diagnostic repose alors sur un ensemble de signes cliniques et biologiques qui peuvent grandement varier d'un patient à l'autre.

La communauté médicale a établi une liste de 11 critères parmi lesquels au moins 4 sont nécessaires pour établir un diagnostic. (Cf encadré 1.)

Le plus souvent, le lupus est une maladie dont il n’est pas possible de guérir totalement : on parle de maladie chronique.

Les traitements disponibles peuvent cependant apporter aux patients de longues périodes où la maladie semble disparaître : on parle alors de rémission.

Globalement, les traitements ont pour objectifs de traiter les épisodes aigus qui peuvent compromettre le pronostic vital, de minimiser les risques de poussées pendant les périodes de relative stabilité et de contrôler les symptômes qui, sans mettre le pronostic vital en danger, se répercutent sur la qualité de vie au quotidien.

Pour être plus efficace, la prise en charge du patient combinera généralement, au cours du temps, différents types de médicaments pour s’adapter finement au profil et à l’évolution de la maladie.

Les traitements capables de modifier l’évolution de la maladie sont appelés des traitements de fond, il en existe 4 types utilisés dans le lupus :
- la cortisone, qui lutte contre l’inflammation au cours d’une poussée et qui est également capable de modifier l’activité de certaines cellules de l’immunité ;
- les immunomodulateurs comme les antipaludéens qui agissent à différents niveaux de la réponse immunitaire ;
- les immunosuppresseurs, le plus souvent des traitements cytostatiques, médicaments inhibant la croissance cellulaire, surtout utilisés dans les atteintes sévères ;
- les biothérapies qui agissent sur une cible biologique précise, notamment une cytokine impliquée dans la maladie. De nombreuses molécules sont en cours d’évaluation et un traitement de ce type sera prochainement mis à la disposition des patients.

Aujourd’hui, comme le rappelle le Pr. Houssiau, « l’hétérogénéité de la maladie et celle de sa sévérité expliquent la grande diversité des traitements proposés, puisque ce que l’on traite n’est en fait pas le lupus lui-même, mais ses conséquences au niveau des organes touchés ». Il précise toutefois que « le traitement des formes sévères de lupus repose classiquement sur l’utilisation de corticoïdes, souvent à fortes doses, et de traitements immunosuppresseurs ou cytostatiques, apparentés à des chimiothérapies. »

Si l'introduction des corticoïdes et des immunosuppresseurs a considérablement amélioré le pronostic des patients, leurs effets indésirables peuvent cependant en limiter l’utilisation ; en outre, il a été observé un certain nombre de patients pour lesquels ces traitements sont inefficaces.

Interrogé à ce sujet, le Pr. Houssiau déclare que « malgré les traitements actuels et leur utilisation à fortes doses avec les effets secondaires qui en découlent, il existe un certain nombre de patients pour lesquels il est impossible de contrôler la maladie ; ce sont des patients dits résistants. Si l’on considère les atteintes rénales du lupus, on en compte environ 20 % qui ne répondent pas d’emblée à la première ligne thérapeutique immunosuppressive, auxquels viennent s’ajouter environ 35 % pour lesquels le traitement d’abord efficace, ne l’est plus au bout de quelque temps. Pour ces patients-là, il n’y a pas vraiment de solution satisfaisante aujourd’hui… »

II. L’apport des Kinoïdes® dans la pathologie

a. L’intérêt des Kinoïdes®et de l’immunisation active anti-cytokine dans la physiopathologie de la maladie

Le rôle crucial des cytokines et notamment de l’interféron-α (IFNα), a été largement reconnu dans l’apparition et l’évolution du lupus. Considérant que neutraliser l’interféron-α pourrait être une stratégie de premier ordre dans le traitement de cette maladie chronique, Néovacs a choisi de développer son candidat-médicament : l’IFNα-Kinoïde®.

Le Pr. Houssiau souligne que « l’intérêt de l’IFNα-Kinoïde® est de faire produire par l’organisme du patient des anticorps polyclonaux contre l’interféron-α, reconnus comme étant beaucoup plus puissants que les anticorps monoclonaux pour éliminer les effets de la molécule que l’on souhaite cibler ».

Il précise également que ce traitement « devrait en théorie provoquer moins de problèmes de résistance puisqu’il s’agit d’une réponse où c’est le patient lui-même qui fabrique ses propres anticorps anti-IFNα ». Il ajoute qu’ « en contrepartie, le traitement par TNF-Kinoïde® devrait demander un certain délai avant d’agir, puisqu’il faut immuniser activement les malades contre leurs propres cytokines, leur place n’est alors sans doute pas dans les poussées hyper aiguës de la maladie, mais plutôt comme traitement de maintenance, pour éviter les récidives ».

b. Présentation des résultats d’études cliniques dans la pathologie et perspectives

L’interféron-α-Kinoïde® développé par le laboratoire Néovacs est actuellement en phase I/II d’essai clinique et celui-ci se finalise.

Au sujet de cet essai, le Pr. Houssiau précise que « les résultats observés mettent en évidence la bonne tolérance du produit et la bonne qualité de la réponse immunitaire obtenue, puisque les patients ont produit des anticorps ». Il précise également que « cet essai permet de montrer une réponse biologique avec la production d’auto-anticorps qui bloquent bien l’interféron-α, mais ne permet pas de conclure à une efficacité clinique du traitement, ce qui fera l’objet des études futures. »

Il existe 13 sous-types d’IFNα humain, sans que l’on sache lequel est le plus impliqué dans le développement de la maladie. Il a été démontré que l’administration d’interféron-α-Kinoïde® neutralisait les 13 sous-types d’IFNα humain et tout l’IFNα trouvé dans le sérum des patients souffrant de lupus.

Le large spectre d’activité de l’IFNα-Kinoïde®, pourrait ainsi lui permettre de se positionner comme une nouvelle génération de médicament enfin capable de stopper l’évolution de la maladie dans le temps.