Le TNF-Kinoïde
Les thérapies ciblant le TNF ont déjà démontré leur efficacité sur une large palette de maladies inflammatoires dont la Polyarthrite Rhumatoïde, l’arthrite juvénile, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et la maladie de Crohn. Les ventes de ces produits ont dépassé 18 Mds $ en 2009.
Bien que performantes, les thérapies anti-TNF actuelles ne sont pas sans présenter d’importantes limites, rendant d’autant plus nécessaire l’émergence de nouvelles approches thérapeutiques.
L’aspect le plus problématique des thérapies à base d’anticorps monoclonaux (mAb), utilisées sur le long terme pour les maladies chroniques, est l’importante perte d’efficacité après quelques mois de traitement. Ceci s’explique en grande partie par le développement d’une résistance aux molécules liées à l’apparition d’anticorps « anti-anticorps » aussi appelés ADA ( Anti Drug Antibodies). Il est estimé que plus de 126.000 patients avaient développé en 2007 une résistance aux thérapies TNFα pour la seule polyarthrite rhumatoïde. Les traitements anti-TNFα sont aussi très contraignants dans la mesure où ils requièrent de fréquentes injections en mode intra-veineux ou sous-cutané.
le TNFα Kinoïde, apporte une réponse prometteuse aux limites des anticorps monoclonaux
Seule immunothérapie active visant le TNF en développement aujourd’hui, le TNF-Kinoïde offre une réponse thérapeutique pour les patients ne répondant plus aux traitements à base d’anticorps monoclonaux.
Le TNF-Kinoïde génère une réponse immunitaire naturelle grâce à la production d’anticorps polyclonaux dirigés contre les différents épitopes de TNF. Dans la mesure où les anticorps sont générés par le système immunitaire du patient, ils ne seront pas eux-mêmes la cause d’une réponse immunitaire, y compris dans le cas de patients résistants aux traitements à base d’anticorps monoclonaux. Le caractère polyclonal et naturel de la réponse immunitaire permettra de « contourner » la résistance développée contre un anticorps monoclonal particulier. Il a été ainsi démontré que plus de 50% des patients ne répondant plus à un anticorps monoclonal répondent à un second anticorps monoclonal, tout en ayant de bien plus fortes chances de développer une résistance à ce second produit biologique.
Par ailleurs et à l’opposé des anticorps monoclonaux, seulement 3 ou 4 doses par voie intramusculaire sont nécessaires par an, un atout-clé pour la tolérance et le suivi du traitement.
La Polyarthrite Rhumatoide, une maladie chronique invalidante à 70% féminine
La Polyarthrite Rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire auto-immune dans laquelle le système immunitaire attaque la membrane synoviale et/ou la capsule articulaire. C’est une maladie chronique et le patient est sous traitement tout le long de sa vie ; La facilité d’administration, la bonne tolérance du traitement et l’efficacité sur le très long terme sont des critères de succès primordiaux pour la mise sur le marché de nouveaux produits.
Initialement la réponse inflammatoire mène à une destruction progressive de l’articulation, incluant les muscles, tendons et ligaments. Cela produit une douleur, un gonflement, des déformations sévères et progressives de l’articulation et une perte fonctionnelle de l’articulation conduisant à des problèmes de mobilité et de dextérité. La population de patients avec PR est souvent stratifiée en fonction de la sévérité de la maladie : il est estimé que 50% des malades ont une maladie bénigne (beaucoup d’entre eux non diagnostiqués), 30% une maladie modérée et 20% une maladie sévère. La prévalence de la PR est estimée entre 0,3% et 1% de la population. La PR est une pathologie surtout féminine : approximativement 70% des patients avec une PR sont des femmes et le diagnostic est fait habituellement entre 30 et 50 ans.
Le TNF-Kinoïde, en phase IIa de développement dans la Polyarthrite Rhumatoide
L’étude de phase IIa menée versus placebo, en double aveugle, est menée chez les patients présentant des résistances aux traitements biologiques reçus. Il est prévu de recruter 48 patients. L'objectif principal de cette étude est de choisir les doses et les modalités d'administration qui seront ensuite testées au cours d'une étude de phase IIb. L'innocuité et l'efficacité clinique du traitement restent des critères qui seront observés dans l'étude en cours.
La société devrait être en mesure de communiquer les résultats préliminaires de l’étude de phase IIa mi 2011.
La maladie de Crohn, une maladie encore incomplètement soignée
Cette maladie inflammatoire du tractus gastro-intestinal fait partie de cet ensemble de pathologies appelées « Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin », les MICI. Associée à un phénomène auto-immunitaire chronique et progressif, la maladie de Crohn peut entraîner divers symptômes débilitants, comme des diarrhées graves, des douleurs et crampes abdominales, des obstructions et des fistules intestinales ainsi que la malnutrition. C’est une maladie diagnostiquée en règle générale chez l’adulte jeune, d’où l’impérative nécessité d’avoir des traitements efficaces sur le long terme.. La majorité des patients reçoivent des traitements visant à contrôler le système immunitaire sur le long terme parmi lesquels figurent les immunosuppresseurs, les anticorps monoclonaux ; la chirurgie faisant également partie de l’arsenal thérapeutique de la maladie. Le rôle central du TNF dans cette pathologie a été confirmé par l’efficacité clinique observée avec les anticorps monoclonaux anti-TNF. Le monde médical et les patients attendent des traitements qui permettraient d’agir de façon plus durable sur l’évolution de la maladie, car les options thérapeutiques actuelles sont limitées et de nombreux patients sont encore incomplètement traités. Selon Datamonitor, près d’un million de personnes dans les 7 principaux pays industrialisés souffrent de la maladie de Crohn.
Le 8 décembre 2010, Néovacs a publié les conclusions , positives et encourageantes, de l’étude de phase I/II dans la maladie de Crohn
Les résultats définitifs de l’étude clinique TNF-K-001 de phase I/II qui fut menée sur 21 patients, ont confirmé :
- le bon profil d’innocuité du TNF-Kinoïde chez tous les patients traités
- l’immunogénicité du TNF-Kinoïde
- l’obtention d’un taux de réponse clinique élevé avec une rémission clinique (absence de symptômes) chez presque la moitié des patients.
En termes de réponse immune, les résultats publiés montrent que le TNF-Kinoïde induit une réponse immunitaire contre le TNF. Chez 17 des 21 patients traités, le TNF-Kinoïde a induit la production d'anticorps dirigés contre le TNF. Sur les 21 patients, trois ont reçu la dose la plus faible (60mcg) ; chez ces patients, un seul a répondu. Aux doses de 180 et 360mcg, 8 patients sur 9 pour chaque dose, soit 89%, ont développé des anticorps anti-TNF.
CDAI : c’est l’indice composite pour mesurer la gravité de la maladie de Crohn
En termes de réponse clinique, à la douzième semaine de l’étude (et après seulement 3 injections aux jours 0, 7 et 28), 76% des patients bénéficiaient d’une amélioration clinique définie par une baisse de plus de 70 points de l’indice CDAI et 43% d'entre eux étaient en rémission clinique, c’est-à-dire sans symptômes cliniques, ce qui se traduit par un score clinique (CDAI) inférieur ou égal à 150.
Tableaux : source Néovacs
Il en a été conclu que la dose de 60 mcg était trop faible et que la dose de 180 mcg serait retenue pour l’étude de Phase II suivante.
En début d’année 2011, le TNF-Kinoïde entre en phase II dans la maladie de Crohn
L’étude de phase II -TNF-K-005- sera randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo. Elle inclura 66 à 132 patients atteints d’une maladie de Crohn modérée à sévère (avec un indice de mesure CDAI compris entre 220 et 450) et devenus résistants à un traitement anti-TNF.
L’étude a pour objectif principal d’évaluer l’efficacité du TNF-Kinoïde, en l’occurrence sa capacité à induire une rémission clinique déterminée par un indice CDAI inférieur à 150 à la douzième semaine. D’autres mesures d’efficacité incluront la réponse clinique, définie comme une diminution d'au moins 100 points de l'indice CDAI par rapport au score calculé avant démarrage du traitement, la cicatrisation mucosale observée à la colonoscopie et l’évaluation de biomarqueurs.
