NEOVACS

La nouvelle génération
d’immunothérapie

Le nouveau candidat-médicament issu de la recherche innovante de Neovacs et développé dans la polyarthrite rhumatoïde est très prometteur

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une pathologie chronique, à la fois inflammatoire et auto-immune, qui touche l’ensemble des articulations, causant douleurs et déformations. C’est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus fréquent, avec environ 600 000 personnes touchées en France. En l’absence de traitement efficace, elle peut évoluer vers des formes très sévères pouvant altérer grandement la qualité de vie et être à l’origine de lourds handicaps.

Compte tenu du rôle central joué par le TNFα dans l’apparition et la sévérité de la maladie, la mise à disposition du corps médical des inhibiteurs du TNFα a fait grandement évoluer la stratégie thérapeutique. Cependant, ces traitements montrent des limites : un quart des patients ne serait d’emblée pas répondeurs et lorsque ces inhibiteurs de TNFα sont utilisés sur le long terme, une résistance à ces traitements peut être observée, se traduisant par une baisse de leur efficacité au fil du temps.

Dans ce contexte, la technologie Kinoïde® du laboratoire Néovacs, apporte une réponse prometteuse : son candidat médicament le TNF-Kinoïde® va faire fabriquer par l’organisme du patient lui-même des auto-anticorps dirigés contre le TNFα surexprimé, c'est-à-dire produit en excès..

Par ailleurs, son utilisation, qui consiste en seulement 3 ou 4 doses par voie intramusculaire par an, constituerait un atout-clé pour les patients.

Les résultats cliniques des essais actuellement en cours, attendus pour cette fin d’année, devraient témoigner de l'innocuité et l'efficacité clinique du traitement.

I. La polyarthrite rhumatoïde : une pathologie inflammatoire chronique grave et handicapante

a. Définition

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un rhumatisme inflammatoire chronique dans lequel, pour une raison inconnue, l'organisme ne reconnaît plus l’un des éléments de l'articulation comme étant sien et réagit contre lui : on parle alors de réaction auto-immune.

Comme le souligne le Pr. Boissier, chef du service de rhumatologie du CHU Avicenne à Bobigny, « cette maladie est assez énigmatique, à la fois auto-immune et inflammatoire, sans que l’on n’en connaisse pour le moment l’origine ».

La maladie est caractérisée par des douleurs articulaires associées à un enraidissement matinal et un gonflement des articulations lié à un épanchement articulaire, appelé synovite. La synovite se caractérise par une prolifération anormale des cellules de la membrane qui entoure l’articulation, encore appelée membrane synoviale. Cette situation est responsable d’un épaississement de cette membrane, on parle alors de pannus synovial.

Si les synovites sont responsables de douleurs et de gonflements des articulations, le pannus est, pour sa part, responsable de lésions des os, du cartilage, des tendons au niveau des articulations et dans leur voisinage.

Le Pr. Boissier précise : « On sait simplement qu’à un moment donné, la polyarthrite rhumatoïde passe par la surexpression de certains médiateurs, notamment des médiateurs de l’inflammation chronique ; le tout conduisant les cellules du cartilage et de l’os à avoir un comportement très pathologique. Parmi ces médiateurs, le TNFα semble être le plus impliqué.» Le TNFα est une molécule pro-inflammatoire, encore appelée cytokine, produite par différents types de cellules. Il joue un rôle pathogène très important. Au niveau des articulations, il est ainsi retrouvé en excès et serait responsable de la mise en jeu de processus inflammatoires aboutissant à une destruction du cartilage. « Le TNFα est présent dans le sérum des patients atteints de PR. Il est surexprimé dans les articulations, notamment dans le tissu synovial à des taux suffisants pour entraîner des dégâts pathologiques. »

En l’absence de prise en charge, l’évolution de cette affection se fait par poussées et est à l’origine de déformations progressives, puis de destructions articulaires, entraînant une perte de fonction pouvant aller jusqu’au handicap. « Il faut rappeler que la polyarthrite est une maladie grave. Dans le cas d’une PR active, le pronostic vital du patient est comparable à celui d’un patient venant de subir un infarctus tritronculaire* ! La polyarthrite est donc bien une maladie mortelle quand elle est déséquilibrée et les patients meurent souvent d’accidents cardiaques et cérébraux. Le risque de faire un infarctus ou un AVC est ainsi considérablement augmenté chez ces patients ».

b. Epidémiologie

La polyarthrite rhumatoïde est, entre tous les rhumatismes inflammatoires chroniques, le plus fréquent. On estime que cette maladie touche 0.3 à 0.8 % de la population adulte. En France, l’incidence annuelle est estimée à 8 nouveaux cas pour 100 000 habitants. Le Pr. Boissier précise : « on estime qu’il y a environ 600 000 cas de polyarthrite en France et 50 millions dans le monde ! ».

Si la maladie peut survenir à tout âge, elle touche plus fréquemment une population entre 40 et 60 ans, avec une prédominance féminine d’environ 70 %.

c. Diagnostic et prise en charge actuelle

Le diagnostic de la maladie, qui survient généralement autour de 40 ans, repose sur un faisceau d’arguments, aucun n’étant spécifique.

Le Pr. Boissier précise que : « pour confirmer le diagnostic de la maladie, on utilise les critères diagnostiques de l’EULAR/ACR (cf encadré 1), et des tests diagnostiques mesurant la présence, lors de dosages sanguins, de certains anticorps comme le facteur rhumatoïde (FR) ou les anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA). »

Une fois le diagnostic posé, l’objectif principal est la mise en route d’un traitement destiné à contrôler l’activité de la maladie, à réduire la douleur, à prévenir et contrôler les destructions articulaires, à prévenir la perte de fonction dans les activités quotidiennes et au travail et à optimiser la qualité de vie.

Le Pr. Boissier revient sur la stratégie thérapeutique de la prise en charge de la PR aujourd’hui et explique qu’ « après la confirmation du diagnostic, l’intérêt est de pouvoir mettre en route, de façon immédiate, un traitement de fond qui repose en premier lieu sur le méthotrexate (plus rarement la salazopyrine ou le leflunomide). Les sels d’or sont aujourd’hui quasiment abandonnés et l’hydroxychloroquine est reconnue peu efficace dans les formes actives. En cas d’inefficacité de cette première ligne de traitement, le recours à un traitement ciblé ou une biothérapie est alors envisagé. La corticothérapie est d’une grande efficacité symptomatique et des gestes locaux comme des injections articulaires de corticoïdes sont indispensables en cas d’arthrite persistante. La chirurgie est parfois nécessaire. »

Au sujet des biothérapies, Le Pr. Boissier souligne d’ailleurs que « leur rapport bénéfice/risque est extrêmement favorable, et qu’il y a très peu d’accidents ! Il y a cependant quelques cas d’infections et surtout le problème de tuberculose qui peut apparaître avec ces traitements. » Il souligne cependant que « ce sont des traitements extrêmement coûteux et que leur recours doit être bien justifié. »

II. L’apport des Kinoïdes® dans la pathologie

a. L’intérêt des Kinoïdes® et de l’immunisation active anti-cytokine dans la physiopathologie de la maladie

L’apparition des inhibiteurs de TNFα a eu une portée énorme dans la prise en charge thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde. Cependant, ces traitements ont montré certaines limites notamment dans leur utilisation au long cours. Il reste donc un besoin médical substantiel.

En effet, comme le rappelle le Pr. Boissier, « trois quarts des patients sont répondeurs aux traitements et un quart est non répondeur. Par ailleurs, on observe seulement un quart de rémission. Ce qui donne donc 25 % de non répondeurs, 50 % de répondeurs partiels et 25 % de rémission. Et c’est pareil pour tous les traitements ciblés… ». Cette situation illustre bien le fait qu’il y reste aujourd’hui encore, malgré l’existence des biothérapies ciblées dont l’efficacité est largement reconnue, un besoin clair d’options thérapeutiques permettant d’apporter une réponse aux patients non répondeurs.

Le Pr Boissier revient sur une autre limite de ces traitements en rappelant qu’ « il a été montré que, pour un certain nombre de patients, le traitement anti-TNFα s’accompagnait d’abord d’une certaine amélioration clinique puis, dans un second temps, d’un épuisement de cette amélioration… ».

Il poursuit en expliquant que des travaux ont montré que « l’inefficacité du traitement tient alors à l’apparition d’une résistance à l’effet du médicament liée à la production par l’organisme d’anticorps anti-médicament (encore appelés ADA, ou Anti Drugs Antibodies). »

Dans ce contexte, la technologie Kinoïde®, avec le TNF-Kinoïde®, devrait apporter une réponse prometteuse palliant les limites des biothérapies ciblées et notamment des traitements anti-TNF. En effet, comme le confirme le Pr. Boissier, « Dans ces situations d’épuisement, le traitement anti-TNFα a d’abord été efficace. La stratégie idéale consiste bien à faire fabriquer par l’organisme du patient lui-même des auto-anticorps dirigés contre le TNFα. Il s’agit en fait du principe d’une vaccination anti-TNFα. »

Par ailleurs, et à l’opposé des anticorps monoclonaux qui doivent être injectés toutes les semaines, voire être administrés en perfusion, le traitement par TNF-Kinoïde® consiste en seulement 3 ou 4 doses par voie intramusculaire par an, atout-clé pour la tolérance et le suivi du traitement.

b. Les résultats préliminaires de l’étude de phase IIa encours sont très prometteurs :

Les résultats préliminaires, publiés le 26 octobre 2011, mettent en avant le très bon profil d’innocuité du TNF-Kinoïde® et sa capacité à induire des anticorps anti-TNF chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et devenus résistants aux anticorps monoclonaux anti-TNF : aucun patient n’est sorti de l’étude pour effet secondaire et aucun effet secondaire majeur associé au Kinoïde n’a été rapporté. La réponse immunogène 2 mois après l’immunisation est très positive : à la dose 90 mcg, 50 % des patients développent des anticorps anti-TNF et à la dose 180 mcg, c’est un taux de 80 % qui est mesuré, ce qui suggère un effet-dose.

c. Premières données d’efficacité

Des premières données d’efficacité cliniques ont pu être établies : l’étude permet de constater une amélioration des symptômes liés à la polyarthrite rhumatoïde chez les patients ayant développé des anticorps anti-TNF. Cette observation est objectivée par l’ACR20* (baisse de 20 % de l’indice composite multicritères défini par l’American College of Rheumatology ou ACR) et la baisse de la CRP (protéine réactive C), marqueur de l’inflammation.

Chez les 11** patients ayant développé des anticorps anti-TNF mesurables pendant les 84 premiers jours, 55 % ont bénéficié d’une baisse d’au moins 20 % de leur score ACR (ACR20) contre seulement 20 % dans le groupe de 10 patients n’ayant pas développé d’anticorps anti-TNF.

Une baisse moyenne de 42 % du taux de CRP a été mesurée chez les patients ayant développé des anticorps anti-TNF, alors que chez les patients sans anticorps anti-TNF, le taux moyen de CRP augmentait de 12 %.